ژنوتایپ و وارفارین

 
وارفارین اصلی ترین عضو خانواده کومارین ها و پرمصرف ترین داروی ضدانعقاد خوراکی جهان می باشد که جهت پیشگیری از ترومبوآمبولی وریدی و ریوی، سکته مغزی در بیماران با آرتریال فیبریلیشن و تشکیل لخته بعد از نصب دریچه‌های مصنوعی قلب و انفراکتوس قلب تجویز می گردد.
این دارو با مهار تولید فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K در کبد در افراد با بیماری‌های قلبی، ریوی و عروقی جهت جلوگیری از ایجاد لخته استفاده می‌گردد. این مسیر در مسیر سنتز ترومبین و دیگر فاکتورهای انعقاد از جمله فاکتور II، VII، IX، و X می‌باشد.
برخی مواد غذایی و داروها با وارفارین تداخل ایجاد میکنند. افزایش مصرف مواد غذایی سرشار از ویتامین K باعث کاهش اثر وارفارین و کاهش مصرف این ویتامین باعث افزایش اثر وارفارین و در نتیجه احتمال بروز خونریزی می‌شود.
وارفارین اثر ضد انعقادی خود را از شروع مصرف بعد از دو روز الی یک هفته نشان می‌دهد که میزان آن توسط تست‌های آزمایشگاهی PT وINR بنا به دستور پزشک تنظیم می‌شود. پایین بودن میزان INR ریسک بالایی برای ایجاد لخته خونی و بالا بودن آن ریسک بالایی برای خونریزی دارد. سالانه تعدادی از بیماران مصرف کننده وارفارین دچار خونریزی کشنده شده و برخی نیز عوارض خفیف خونریزی دهنده را بروز می دهند. بنابر این پایش دقیق وضعیت انعقادی خون بیماربرای دوز درمانی مناسب ضروری است.
 
اثر این داروی ضد انعقاد به دلیل عوامل فارماکودینامیک، فارماکوکینتیک و خصوصاً عوامل فارماکوژنتیک به طور گسترده در بین بیماران متغیر است. به دلیل تفاوت‌های فردی مانند سن، رژیم غذایی، مصرف سیگار، وزن و ژنتیک، که مهمترین آنها تفاوت‌های ژنتیکی است، میزان دوز لازم داروی ضد انعقاد برای بیماران مختلف یکسان نمی‌باشد. بنابراین مصرف کم یا زیاد وارفارین میتواند منجر به عوارض مرگ آوری نظیر خونریزی یا ترومبوز گردد.
 

پلی مورفیسمهای ژنCytochrome P450 2C9 (CYP2C9) به عنوان عامل عامل فارماکوکینتیک، میباشند. این ژن بر روی بازوی بلند کروموزوم ۱۰ قرار دارد. این ژن نقش مهمی در متابولیز نمودن داروهایی مانند تولبوتامید( ضد دیابت)، لوزارتان، فنی توئین( ضد صرع)، دیازپام و وارفارین دارد. مقدار دوز اولیه وارفارین در افراد ناقل آلل جهش یافته(هتروزیگوت) کمتر از افراد نرمال تجویز می گردد.

از عوامل فارماکوژنتیک تأثیرگذار بر تنوع دوز مورد نیاز وارفارین، پلی مورفیسم زیر واحد یک ژن سازنده آنزیمVitamin K epoxide reductase complex subunit1(VKORC1) به عنوان عامل فارماکودینامیک می باشد که روی کروموزوم ۱۶ قرار دارد و دارای بیش از ۵۱۲۶ جفت باز و ۳ اگزون و۳ اینترون میباشد. این آنزیم با تبدیل ویتامین K اپوکسید به ویتامین Kهیدروکینون اثر ضدانعقادی خود را اعمال می کند.
دو پلی مورفیسم شایع تک نوکلئوتیدی مؤثر بر دوز مصرفی وارفارین درژن VKORC1 یکی در ناحیه پروموتر ژن G 1639 A و دیگری در اینترون یک C 1173 T وجود دارد. در این ژن هموزیگوت موتانت باید مقدار بسیار کمی وارفارین نسبت به افراد هتروزیگوت و هموزیگوت نرمال مصرف کنند به این صورت که واریانت آللی VKORC1AA به دلیل افزایش حساسیت به وارفارین باید مقدار کمتر، واریانت آللی VKORC1AG میزان حساسیت متوسط و واریانت آللی VKORC1GG میزان حساسیت کمی به وارفارین و دوز مصرفی بالا را نشان می‌دهد.

با توجه به خطرات جبران ناپذیر کاهش یا افزایش سطح خونی داروی وارفارین و از طرفی نقش اساسی فاکتورهای ژنتیکی در ایجاد تنوع دوز فردی مورد نیاز این دارو، بررسی ژنوتایپی اطلاعات حیاتی جهت تنظیم بهینه دوز داروی وارفارین در اختیار پزشکان قرار میدهد.

References
۱٫ Borgiani P, et al. Pharmacogenomics. 2009 Feb;10(2):261-6.
۲٫ Cavallari LH & Limdi, NA. Curr Opin Mol Ther. 2009 Jun;11(3):243-51.
۳٫ Dean L. Warfarin therapy and the genotypes CYP2C9 and VKORC1.
۴٫ Johnson JA, et al. Clin Pharmacol Ther. 2011:(4):625-9.
۵٫ Kaufman DW, Kelly JP, Rosenberg L, et al. J Am Med Assoc. 2002;287:337–۳۴۴٫
۶٫ Pautas E, et al.Clin Pharmacol Ther. 2010 Jan;87(1):57-64.
۷٫ Razavi FE, Zarban A, Hajipoor F, Sarab GA, Naseri M. Allele and genotype frequencies of VKORC1 in Birjand population. Ir J Physiol Pharmacol. 2015;1(3):194-203.
۸٫ https://cpmc.coriell.org/Sections/Drug%20Response/Warfarin.aspx?PgId=221
۹٫ http://swagene.com/cardio/warfarin/
۱۰٫ http://inrtracker.com/articles/diet/coumadin-diet
۱۱٫ http://www.entwellbeing.com.au/warfarin-diet/